Der gezielte Proteinabbau (Targeted Protein Degradation, auch TPD) ist eine neue therapeutische Strategie, bei der das zelleigene Abfallsystem zur Vernichtung krankheitsrelevanter Proteine genutzt wird. Die E3-Ligase Cereblon (CRBN) ist der zentrale Akteur in diesem Prozess. Kleine Moleküle rekrutieren schädliche Proteine an die CRBN-Oberfläche, die dann zum Abbau markiert und von den Zellen entfernt werden.
Der Zugang zu hochwertigen Proteinwerkzeugen und biochemischen Assays, die es uns ermöglichen, diese komplexen Wechselwirkungen zu verstehen, stellt einen großen Engpass für die Entwicklung dieser vielversprechenden therapeutischen Ideen dar.
In ihrer neuen Veröffentlichung in Cell Chemical Biology haben die Đikić-Gruppe und die Merck KGaA im Rahmen des PROXIDRUGS Konsortiums mit Enamine Ltd., der Nowak-Gruppe der Langer-Gruppe und iBET zusammengearbeitet, um, mit Hilfe von Protein-Engineering-Methoden, Teile des CRBN-Proteins zu entfernen. Zurück blieben stabile Regionen, die für den Angriff auf krankheitsrelevante Ziele wichtig sind. PROXIDRUGS Sprecher Ivan Đikić betont: „Dies ist eine kosteneffiziente Methode, um einfach zu handhabende Versionen des CRBN-Proteins herzustellen, was die Entwicklung kleiner Moleküle in diesem anspruchsvollem Gebiet erheblich beschleunigen wird.“
Das optimierte CRBN ist in Hochdurchsatz-Wirkstoffscreening-Assays hochaktiv und wurde vom Team zum Screening großer chemischer (von Enamine entwickelten) Bibliotheken verwendet. Zusätzlich wurden neue chemo-proteomische Assays entwickelt, die eine schnelle und einfache Bestimmung von Interaktomen in einer zellulären Umgebung ermöglichen. PROXIDRUGS Forscher Henry Bailey erklärt: „Wir konnten das neu entwickelte CRBN erfolgreich einsetzen, um spannende neue Assays zu entwickeln, mit denen wir nach potenziellen neuen Abbauzielen von CRBN suchen und die Bindungsspezifität von Abbaumolekülen in der Zelle verstehen können.“
Alessio Ciulli’s Gruppe am Centre for Targeted Protein Degradation (Dundee, UK) optimierte vor kurzem das CRBN-midi-Protein für die Strukturbestimmung und ermöglichte somit die Ermittlung atomarer Details für bekannte Bindemoleküle. Die Verknüpfung dieser Assays mit bestehenden TPD Forschungsmethoden bietet einen spannenden Wekzeugkasten für die Entdeckung künftiger degrader.
