In ihrer jüngsten Veröffentlichung in der Zeitschrift Chemistry stellen der PROXIDRUGS-Projektleiter Felix Hausch und seine Mitarbeiter das Design hochpotenter FKBP-Inhibitoren vor. FK506-bindende Proteine (FKBPs) besitzen ein großes Potenzial als Zielmoleküle für Arzneimittel und als Wegbereiter für molekulare Klebstoffe, waren aber bisher schwer zu adressieren, da sie bezüglich der als Liganden akzeptierten Chemotypen sehr anspruchsvoll sind. FK506 selbst, ein Makrolid-Immunsuppressivum, wird in großem Umfang zur Prävention von Organabstoßungen bei Transplantationspatienten eingesetzt, ist aber aufgrund seiner Eigenschaften nur begrenzt für ein breiteres Wirkstoffdesign geeignet. Die Forscher suchten daher nach Analoga von FK506, welche diese derzeitigen Einschränkungen umgehen.
Die von Hausch und seinem Team synthetisierten Moleküle stellen nach aktuellem Kenntnisstand die bisher wirksamsten bekannten FKBP-Liganden dar und zeigen eine picomolare biochemische und subnanomolare zelluläre Aktivität. Dieser Durchbruch wurde durch enantioselektive Synthese eines starren trizyklischen Gerüsts erreicht, eines Moleküls, das Teile von FK506 stark nachahmt. Die Autoren nutzten einen 14-stufigen Syntheseprozess im Gramm-Maßstab, der Techniken wie anodische Oxidation, präzise Vinylierung und eine spezielle Art der Zyklisierung, die N-Acyl-Iminium-Zyklisierung, umfasste. Diese strukturbasierte Optimierung führte zu hochpotenten trizyklischen Liganden, die in der Lage sind, funktionelle Gruppen präzise zu positionieren, um mit FKBPs zu interagieren. Dieser Fortschritt eröffnet nicht nur neue Möglichkeiten für die auf FKBPs ausgerichtete Arzneimittelentwicklung, sondern setzt auch einen neuen Maßstab für die Entwicklung hochspezifischer und wirksamer Liganden.
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